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      微笑曾於2016年分享「你該吃維生素D嗎？」，近期不少研究探討維充維生素D到底能不能預防癌症，以及癌症治療過程中，補充高單位維生素D是否能增加存活率，微笑本周收集相關文章，分享給大家。

      在談談補充維生素D對於癌症是否有幫助前，我們先來了解維生素D與癌細胞間的關係…

一、維生素D與癌症的關係

      維生素D除了我們熟知的參與調節身體鈣與磷的新陳代謝外，也與身體的免疫功能、心血管功能息息相關，甚至有研究顯示，維生素D也具有抗癌的作用，尤其是對於上皮細胞相關癌症有很強的抗癌作用。研究發現，維生素D透過以下作用來減少癌症的風險：①促進癌細胞凋亡；②減少癌細胞增殖及轉移潛力；③減少新生血管；④降低發炎現象。

      臨床上，維生素D過低已證明和大腸直腸癌、食道癌、口腔癌、胰臟癌及白血病有關。世代研究顯示，每增加10 ng/mL 之25(OH)D血中濃度，可以降低17%所有癌症發生率及降低29%所有癌症死亡率。有人評估男性癌症死亡率可因每日補充1500 單位之維生素D而減少29%【1】。增加血中25(OH)D濃度至40 ng/mL，可減少35%停經後婦女癌症風險。提高血中25(OH)D濃度至50 ng/mL，可減少80%乳癌發生率。 

      但上述研究結果並不等於「維生素D能抗癌或預防癌症」， 必須有大型且嚴謹設計的研究佐證才行，所以以下微笑整理近期較具可靠性的研究。

二、 維生素D與癌症的相關研究

      補充維生素D到底能不能預防癌症，目前研究結果分歧，尚無定論。有RCT顯示停經後婦女每天補充鈣及維生素D(400IU)持續七年，並無法降低大腸直腸癌的發生率【2】；但卻有RCT顯示停經後婦女每天補充鈣及維生素D(1100IU)，能降低罹癌的風險【3】。不過最近的研究結果，似乎澆熄了這一絲絲的希望。2019年一篇大型隨機雙盲安慰劑對照組研究-VITAL，共收錄25871位沒有罹癌病史的參與者(男性≥50歲，女性≥55歲)，隨機分成服用維生素D(每天2000IU)+魚油(1公克omega-3)、維生素D+安慰劑、安慰劑+魚油、安慰劑+安慰劑四組，觀察並追縱參與者羅癌的發生率。研究結果顯示，每天補充2000IU維生素D無法降低侵襲性癌症的發生率【4】。 

      雖然目前無法證實補充維生素能預防癌症的發生，不過有研究顯示，大腸直腸癌患者體內維生素D濃度較高者，其存活率較高【5-7】。2008年的研究發現，罹患大腸直腸癌的病友，血中維生素D濃度愈高，整體存活率愈高。依患者血中維生素D濃度，分成四個級距，相對於濃度最低的級距(<22.8 ng/mL)，血中維生素濃度最高組(濃度>33.1 ng/mL)總死亡風險比為 0.52(ajusted HR= 0.52,95% CI, 0.52 至 0.52)。另一方面，研究的次群組分析發現，維生素D增加存活率的效應，在第三及第四期的癌友較為明顯【8】。

      不過先前研究收案人數太少，無法明確判斷出維生素D與大腸直腸癌病友存活率的相關性。2015年的前瞻觀察性世代研究，共收錄1043位轉移性大腸直腸癌且KRAS基因正常(KRAS wild type)病友，研究結果也顯示，接受化療前血中維生素D濃度較高者，整體存活率及無惡化存活時間(Progression Free Survival)明顯較高，整體存活率中位數為32.6個月(95% CI,27.7-36.9)；而血中維生素D濃度較低者為24.5個月(95% CI,21.7-28.6)，log-rankP = 0.01【9】。

      2019年第二期隨機雙盲試驗-SUNSHINE探討高劑量維生素D搭配標準化學治療，是否有助於轉移期大腸直腸症的癒後。研究共收錄139名晚期或轉移性大腸直腸癌患者，隨機分成二組，一組服用高單位維生素D搭配標準化療治療(mFOLFOX6+bevacizumab/每2周)，一組則服用標準維生素D及標準化療治療，直至病程惡化、無法忍受副作用或退出研究。探討高劑量維生素D是否能改善無惡化存活時間(PFS)、腫瘤客觀反應率(ORR)、整體存活率(OS)。

高劑量：第一個療程(前2周)每天8000IU，後續每天4000IU維生素D3
標準劑量：每天400IU維生素D3

      研究結果顯示，服用高劑量維生素D組無惡化存活時間中位數為13.0個月(95% CI, 10.1-14.7)，標準劑量組則為11.0個月(95% CI, 9.5-14.0)，有差別但未確顯著差異(log-rank P=0.07)。但若以無惡化存活時間或死率的風險比為0.64(1-sided 95% CI, 0-0.90; P=0.02)，則有明顯的差異【10】。

      至於補充維生素D對於較不嚴度的消化道癌友有沒有幫助呢？2019年隨機雙盲安慰劑對照組研究，共收錄439位罹患第一期至第三期的消化道相關癌症(食道-直腸)的受試者，隨機分成二組，一組術後每天服用2000IU維生素D，另一組則服用安慰劑，並依病患起初血中維生素D濃度，分成<20 、20-40、>40ng/mL次分組，觀察癌症手術後至下次復發或死亡的無復發存活時間、存活時間。

      研究結果顯示，服用維生素D組復發或死亡率為20%，安慰劑組為26%；五年內無復發存活率77% vs 69%(HR= 0.76,95%CI, 0.50-1.14, P=0.18)；五年內存活率82% vs 81%(HR= 0.95,95%CI, 0.57-1.57, P=0.83)。有趣的是，次群組分析發現起始維生素D濃度介於20-40ng/mL組，五年內未復發存活率為85% vs 71%(HR= 0.46,95%CI, 0.24-0.86, P=0.02)，但濃度>40組人數過少，所以無法分析。 整體來說，補充維生素D無法顯著提升消化道癌症術後五年無復發存活率【11】。

三、微笑藥師的定位與總結

      以目前的研究結果來看，補充維生素D，並無法降低侵襲性癌症的發生率。但罹癌患者血中維生素D濃度普遍偏低，補充高劑量維生素D能提升癌友血中維生素D濃度，但並不能有效改善無惡化存活時間、整體存活率及癌症術後五年無復發存活率。

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參考文獻：

1. Prospective study of predictors of vitamin D status and cancer incidence and mortality in men. J Natl Cancer Inst 2006;98:451-459.
2. Women’s Health Initiative Investigators. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med. 2006;354 (7):684-696. 
3. Vitamin D and calcium supplementation reduces cancer risk: results of a randomized trial. Am J Clin Nutr. 2007;85(6):1586-1591. 
4. Vitamin D supplements and prevention of cancer and cardiovascular disease. N Engl J Med. 2019;380(1):33-44.
5. Circulating 25-hydroxyvitamin D levels and survival in patients with colorectal cancer. J Clin Oncol. 2008;26(18):2984-2991.
6. Serum vitamin D levels and survival of patients with colorectal cancer: post-hoc analysis of a prospective cohort study. BMC Cancer. 2010;10:347.
7. Plasma vitamin D concentration influences survival outcome after a diagnosis of colorectal cancer. J Clin Oncol. 2014;32(23):2430-2439.
8. Circulating 25-hydroxyvitamin D levels and survival in patients with colorectal cancer. J Clin Oncol. 2008;26(18):2984-2991.
9. Vitamin D status and survival of metastatic colorectal cancer patients: results from CALGB/SWOG 80405 (Alliance). Paper presented at: Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 30,2015; Chicago, IL. Abstract 3503. 
10. Effect of High-Dose vs Standard-Dose Vitamin D3 Supplementation on Progression-Free Survival Among Patients With Advanced or Metastatic Colorectal Cancer: The SUNSHINE Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019 Apr 9;321(14):1370-1379. 
11. Effect of Vitamin D Supplementation on Relapse-Free Survival Among Patients With Digestive Tract Cancers: The AMATERASU Randomized Clinical Trial.JAMA. 2019 Apr 9;321(14):1361-1369.