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      化放療引起的口腔黏膜炎副作用雖然不具有致命性，但可能大大降低癌友的食慾，甚至導致營養攝取不足而影響療程的進行。除了大家耳熟能詳的口服麩醯胺酸外，也可以善用優點漱口水或是口腔benzydamine來減輕口腔黏膜炎的不適點。本周微笑藥師與想大家分享，已被長年應用於黏膜修復的肌肽鋅，對於癌友療程引起的口腔黏膜炎是否有幫助。

一、癌症化放療，口腔黏膜炎的發生率

       口腔黏膜炎(Oral mucositis)是化學及放射線治療後所引起的口腔黏膜潰瘍及發炎反應。在不同的癌症治療過程中，口腔黏膜炎的發生率亦有所不同，如單純執行化學治療其發生率介於30-75%，而頭頸癌症病人如同時接受化學及放射線治療時，有80%-90%的機率會併發，若進行高劑量化學治療，其發生率更高達75%-99%，其中將近50%的病人，會因口腔黏膜炎導致疼痛減少營養攝取，而需降低化學藥物的劑量。

       口腔黏膜炎常發生於化學治療後4-7天出現，直到7-14天達高峰；而放射線治療所造成的口腔黏膜炎，於治療晚期達最高峰，主因與放射線累積劑量對口腔黏膜組織的損傷有關，當放射線劑量達到1500cGy-2000cGy時，口腔會開始發生變化，劑量達3000cGy則口腔會發生潰瘍，而劑量高達5000cGy-6000cGy時，口腔會出現嚴重疼痛及不適，通常這些傷口癒合時間需2-3週。除此之外，口腔黏膜炎所造成的合併症，包括唾液腺功能喪失，味覺改變、咀嚼、吞嚥及說話困難、體重減輕這類症狀，可能導致患者的生理、心理、社交條件及經濟狀況等生活品質各層面的負面變化，嚴重時可能迫使治療中斷，降低腫瘤治療的反應率與局部控制率，進而導致癌症復發。

 二、癌症患者口腔黏膜炎的改善方法

       癌症患者口腔黏膜炎往往影響患者生活品質，甚至疼痛至影響食慾，而降低了治療療程的配合度。以下微笑列出常見舒緩口腔黏膜炎不適的方法：

1. 使用室溫或是冰涼的漱口水漱口，至少漱口30秒鐘後將其吐掉。
2. 使用小蘇打粉降低口中酸性，稀釋口腔堆積的菌叢，減少口內真菌類的聚集。
3. 殺菌漱口水如Chlorhexidine、Povidone-iondine，可以保持口腔黏膜的乾淨，可以有效降低口腔黏膜炎的發生率及嚴重程度。
4. 口服麩醯胺酸，幫助口腔黏膜的修復。
5. 緩解口腔發炎的非類固醇消炎止痛藥benzydamine

       除了上述方法及大家熟知需要時補充麩醯胺外，最近有些文獻發現，長期被應用於修復黏膜的肌肽鋅，具有預防化放療引起的口腔黏膜炎。

 三、什麼是肌肽鋅(Zinc carnosine)

      肌肽鋅是鋅離子和肌肽以1比1的比例，藉由人工合成的螫合化合物，自1994年以來，它已被用於胃炎、胃潰瘍和消化不良症狀。從成分來看，就是一個鋅(Zic)及肌肽(L-carnosine)。

      鋅是一種必需的微量元素, 同時也是身體重要的輔酶，參與身體超過300種生化反應，且在DNA及RNA的合成中扮演重要的角色。另一方面，鋅也有抗菌作用，所以對組織修復具有重要意義。臨床上，鋅的缺乏與微生物感染、腸道炎症、傷口癒合延遲和免疫系統功能受損極其相關。而L-肌肽是由β-丙氨酸和 l-組氨酸組成的雙肽。它自然存在於肌肉和神經細胞中，被認為具有抗氧化特性。特別的是，L-肌肽似乎也有助於使肌肽鋅被輸送到潰瘍部位，並黏附在胃粘膜，提供保護作用。至為什麼肌肽鋅能選擇性的黏附於潰瘍處，可能是其中的鋅與傷口裸露的蛋白質形成鍵結。

      肌肽鋅(Zinc carnosine)的作用並非藉調前列腺素機制，而是清除氧自由基、抗氧化和加速胃腸道傷口癒合。【1】比較特別的是肌肽鋅經口服後，不會被快速離解，而能保持在胃裡並黏附於胃潰瘍處，釋放出肌肽與鋅，刺激粘液生產和維護胃黏膜屏障的完整性，以促進受損組織的修復。【2,3】效力方面，L-肌肽鋅改善潰瘍的效果明顯高於其他鋅複合物、單獨L-肌肽和或D-肌肽鋅。【3】。而L-肌肽鋅的藥理作用似乎主要歸因於鋅離子，但為什麼L-肌肽鋅的效果特別好，主要是因為L-肌肽能有效地將鋅運送到潰瘍部位。【3】相反的，如果只把L-肌肽與鋅簡單混合，經口服到達胃部時，將會快速擴散在整個胃，治療潰瘍的效果比較弱。

      近年來的動物及人體研究顯示，肌肽鋅可以被應用於預防癌友接受化放療引起的口腔黏膜炎，以下微笑收集相關人體實證， 以做初步評估。

四、肌肽鋅預防化放療引起的口腔黏膜，相關實證？

      目前探討肌肽鋅預防化放療引起口腔黏膜炎的研究非常有限，微笑整理如下…

      2010年的隨機分派研究，共收錄31位準備接受放療或放化療的頭頸癌患者，隨機分成二組，實驗組在療程中持續使用肌肽鋅海藻酸鈉懸浮液(polaprezinc(zinc L-carnosine) suspension in sodium alginate，簡稱P-AG)漱口水，對照組使用azulene漱口水，研究觀察療程中口腔黏膜炎的發生率及嚴重度、其化副作用(包括疼痛、口乾、味覺改變等)，來評估P-AG的效益。

實驗組：將0.5公克polaprezinc置於20毫升5%的海藻酸鈉溶液，每次使用5毫克漱口持續3分鐘後吞服，每天使用4次。
對照組：將7滴4%的azulene溶液置入100毫升蒸餾水稀釋，漱口使用，方法同上。

      研究結果顯示，使用P-AG組口腔黏膜炎發生率、疼痛、口乾症及味覺失調狀況均明顯較對照組低，且止痛藥使用頻率明顯較低(p = 0.003)、攝取食量明顯較高(p = 0.002)。顯示肌肽鋅海藻酸鈉懸浮液極可能預防化放療引起的口腔黏膜炎，並改善病患生活品質【4】。

      2014年的回溯性研究，共收錄36位接受造血幹細胞移植手術後高劑量化療併放療的血癌患者，其中25位於療程中持續使用P-AG漱口水預防口腔黏膜炎，而另外11名患者則使用azulene漱口水當對照組，觀察療程中口腔黏膜炎的發生率及嚴重度、其化副作用(包括疼痛、口乾、味覺改變等)，來評估P-AG的效益。 

      研究結果顯示，與對照組相比，使用P-AG組中至重度口腔黏膜炎發生率明顯降低(20% versus 82% for grade≥2, p<0.01 ; 0% versus 45% for grade≥3, p<0.01)，也降低口腔黏膜炎嚴重度(p<0.01)，另一方面，口腔黏膜炎的疼感痛也明顯降低(p=0.004)，並減少止痛藥物的使用(28% versus 73%, p=0.025)；至於口乾及味覺改變的發生有減少，但未達顯著意義的差別。但值得一提的是，該回溯性研究實驗組及對照組的化療治療不同，所以降低研究結果的可信度【5】。

      而2018年的回溯性研究，則探討P-AG對於頭頸癌放療引起的口腔黏膜炎是否有幫助。研究共收錄104位接受放射性治療(累積劑量達70 gray)的頭頸癌患者，其中79位於療程中持續使用P-AG漱口水預防口腔黏膜炎，而另外25名患者則使用azulene漱口水當對照組，觀察療程中口腔黏膜炎的發生率及嚴重度、放射療程結束後到出院的時間，來評估P-AG的效益。 

      研究結果顯示，與對照組相比，使用P-AG組第三級口腔黏膜炎發生率明顯降低(16.5% vs 52.0%; p = 0.0003)，且降低口腔黏膜炎嚴重度(平均口腔黏膜炎等級1.9 vs 2.4,p = 0.0011)，另一方面，也明顯縮短完成放療療程所花時間(51.5天 vs 56.0天; HR = 0.557;95% CI = 0.357–0.871;p = 0.0149)及療程結束後直至實際出院的時間(5天 vs10天; HR = 0.604; 95% CI = 0.386–0.946; p = 0.0276)【6】。

      但該研究仍有諸多限制，例如非隨機分派且為回溯性研究、受案人數偏低(尤其是對照組)、無法排除是否有其它因素影響該結果，所以仍須更多隨機雙盲，多中心安慰劑對照組研究證實P-AG預防化放療引起口腔黏膜炎的成效。

五、微笑藥師的定位

      目前針對肌肽鋅預防化放療引起口腔黏膜炎的研究非常有限，並且缺乏較嚴謹完整的前瞻性隨機雙盲研究。從目前初步的研究結果來看，肌肽鋅的確有可能具有預防癌友化放療引起的口腔黏膜炎及縮短療程結束後恢復至可出院所需的時間。不過預防及改善化放療引起口腔黏膜炎的方法仍有許多選擇，例如優點漱口水、benzydamine、口服麩醯胺酸等，相關研究及適用性或許較肌肽鋅完整且方便。但值得一提的是，肌肽鋅不僅具有預防黏膜炎的發生，有不少研究佐證其能預防及減輕化放療引起的味覺異常。

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參考文獻：

1. Development of polaprezinc research. Yakugaku Zasshi. 2012;132(3):271-7.
2. Novel therapeutic approaches to gastric and duodenal ulcers: an update. Expert Opin Investig Drugs. 2000 Jul;9(7):1537-44. 
3. Applicability of zinc complex of L-carnosine for medical use. Biochemistry (Mosc). 2000 Jul;65(7):817-23.
4. Polaprezinc prevents oral mucositis associated with radiochemotherapy in patients with head and neck cancer. Int J Cancer 2010;127:1984–1990.
5. Polaprezinc prevents oral mucositis in patients treated with high-dose chemotherapy followed by hematopoietic stem cell transplantation. Anticancer Res. 2014 Dec;34(12):7271-7.
6. Effect of polaprezinc on oral mucositis, irradiation period, and time to discharge in patients with head and neck cancer. Head Neck. 2016 Sep;38(9):1387-92.