化學治療引起的周邊神經病變是癌症治療中常見的副作用,不僅影響病人的生活品質,也可能需改變甚至提前終止化療。其發生率與化療藥物的劑量有關,若能早期發現與診斷,適時介入處理,並提供患者對 CIPN 適當的了解與衛教,可以降低患者的緊張與不適,同時提升癌症的治療品質。微笑本周轉錄藥學雜誌一篇相關文章,希望對大家有幫助。

                                 化療引周邊神經病變  


一、為什麼化療藥物會引起周邊神經病變

      由於周邊小纖維感覺神經的再生能力較低,該神經元的細胞體又位於血腦障壁外不受保護的背根神經節 (dorsal root ganglion,DRG) 上,因此是最容易也是最先受到藥物影響的神經。另外由於背根神經節富含微血管,亦成為血液中神經毒性物質的高度穿透路徑。所以當使用具神經毒性的藥物治療時, 容易累積並作用於周邊神經元上造成神經損傷。不同的化療藥物對神經元產生損傷的位置與機轉也有差異 (下圖)【2,3】。

化療藥物在神經的作用位置  

      化療引起的周邊神經病變通常會出現皮膚感覺異常,以及麻木、刺痛、異常觸感或對冷敏感的症狀,也會出現如燒灼、冰凍或電擊的疼痛感,即便是正常的接觸也會出現痛覺現象。多數患者會出現下肢輕度無力,踝關節反射降低或消失,部分患者則會出現本體感覺改變,造成突發性跌倒的情形。另外對於運動及自主神經的影響則較不常發生,偶而可能發生於使用 paclitaxel 及 vincristine 的患者,出現包括有便祕、姿勢性 低血壓、排尿或性功能異常等症狀。

      化療引起的周邊神經病變有幾個不同於其它神經病變的特色:一、對稱性、遠端,一長段的手套或襪樣感覺異常;二、不論頻率或嚴重度都以影響“感覺”神經 (特別是疼痛) 為主;三、會發生在給予化療後,以快速、漸進式或持續性的型態出現;四、與藥物的劑量有關 。特別的是,部分藥物 (如:oxaliplatin 及 paclitaxel) 除了會造成周邊神經病變外,也可能會出現急性神經毒性,主要差別在於,急性神經毒性不一定會發生在周邊,而且與累積劑量無關;症狀一般會在每次給藥後的數天獲得緩解,但容易於再次給藥時復發【4】。

二、常見引起周邊神經病變的化療藥物

      不同化療藥物造成周邊神經病變的機轉及臨床表現不同 (表一)。對多數藥物而言,神經病變會在累積至一定劑量時出現 (表二),而嚴重度會隨著治療劑量及時間增加而加劇,直至治療停止。若患者既存有周邊神經異常的情況,神經病變會提早出現且嚴重度也會增加。 

鉑類藥物

      在鉑類藥物中以 carboplatin 所引起的周邊神經病變較為輕微,而鉑類藥物的毒性主要發生在背根神經節,可能因為藥物會與細胞核或粒線體的 DNA 結合而改變其結構,引起細胞週期循環的改變,或因氧化壓力的增加及粒線體功能異常而誘發神經細胞凋亡。與其他藥物不同的是,當停用鉑類藥物治療中止後,神經毒性的症狀可能還會持續發展數週至數月。另外在 oxaliplatin 的輸注初期,可能受低溫或較高的藥物劑量 (≥ 130 mg/m2 ) 與輸注速率引起急性周邊神經病變,必要時可考慮拉長藥物輸注時間來降低症狀的發生。

長春花生物鹼類 (vinca alkaloids)

      長春花生物鹼類引起的神經病變與劑量有關,屬於軸突性神經病變,發生原因可能是因為軸突內的微小管受到破壞及軸突傳導受到干擾。幾乎所有的長春花生物鹼類都會產生神經病變,其中又以 vincristine 最為常見且嚴重。神經病變的症狀通常會在劑量累積至30-50 mg 時出現,但也可能發生在第1個給藥劑量後。對於先前曾接受過放療,或同時合併使用造血刺激因子、azole 類抗黴菌劑或其他 CYP 3A4抑制劑藥物的高齡或惡質病患者,發生神經病變的情況可能更為嚴重。而本類藥品除感覺神經外,也會對自主神經造成影響

紫杉醇類 (taxanes)

      Taxanes 類都會造成周邊神經病變,發生的機轉可能與紡錘體的微小管聚合中斷,而在背根神經節及周邊神經干擾軸突運輸及巨噬細胞的活化有關,其中又以 paclitaxel 引起的周邊神經經病變較為常見。這類藥物的神經毒性與累積劑量有關,特別是當 paclitaxel 及 docetaxel 的劑量分別累積超過1000及400 mg/m2 時,發生率會大幅提高。Paclitaxel 也會引起急性神經病變,通常會在輸注後的 1-3天內發生,並在一週內大幅緩解 。慶幸的是,這類藥物引起的周邊神經病變多數僅是輕微且不至於影響患者的生理機能或品質

Bortezomib

      Bortezomib 發生神經病變的機轉可能為藥物對背根神經節產生直接的傷害及輕微的軸突病變所致,bortezomib 會侵犯小纖維神經,在腳趾及腳底出現尖銳的灼熱痛感,嚴重度及發生率與給藥頻率及途徑有關,每週1次的頻率及皮下的給藥途徑,較每週2次及靜脈的給藥頻率與途徑有較低的發生率;此外,bortezomib 有“劑量閾值”的特性,周邊神經病變會在劑量累計達到16-26 mg/m2 時開始出現,發生率也會在劑量累計達40-45mg/m2 時明顯增加,之後即呈現平穩的狀態。

Thalidomide 及其衍生物

      Thalidomide 及其衍生物造成神經病變的機轉目前仍不清楚,可能是感覺及運動神經產生逆向凋亡變性, 導致軸突毒性病變,以及神經營養因子活性的失調所致。在這類藥物中以 thalidomide 發生周邊神經病變的比例最高且與劑量有關,另外約有30-40%的患者會出現周邊運動神經病變。患者通常仍能保有肌肉強度,但仍會出現輕微虛弱和深部肌腱反射降低或喪失。部分症狀隨著治療結束後即可恢復,但也可能持續超過1年。 

細胞毒性藥物對神經的影響及表現1   
細胞毒性藥物對神經的影響及表現2  
常見引起周邊神經病變之化療藥物劑量與機率  

 三、化療引起周邊神經病變的預防及治療

      臨床上有許多藥物被用來避免化療藥物引起的神經病變 (表三),然而多數的研究並沒有經過適當的設計與評估,僅有少數是在隨機對照試驗中進行,並沒有足夠的證據可以支持這些藥物能有效預防化療引起周邊神經病變,因此美國國家癌症資訊網 (The National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 及美國臨床腫瘤醫學會 (American Society of Clinical Onclogy, ASCO) 皆不建議 (ASCO 甚至認為不應該) 任何藥物用於 CIPN 的預防 (表四) 。 因此降低劑量、改變治療藥物或暫時中斷治療,是目前主要的 CIPN 預防方式【5】 。

常見預防CIPN的藥物與機轉   

      有些藥物雖然在神經病變的疼痛控制上有不錯效果,但用於化療引起周邊神經病變的多數研究中卻沒有實際的效益;至目前為止,並沒有藥物正式被美國食品藥品管理局核准用於化療引起周邊神經病變的治療,這些藥物都為仿單外使用,多數用來減緩周邊神經病變的正向症狀 (疼痛、感覺異常、不悅異常感、觸摸痛),但都無法改善虛弱,以及喪失如輕觸、本體感覺等感覺型態的負向神經病變症狀。

      至目前為止,NCCN 並沒有建議任何藥物可用於化療引起周邊神經病變的治療,但其專家認為 gabapentin 及 pregabalin 這2個廣泛用於神經痛的抗癲癇藥物,或許在治療化療引起周邊神經病變的疼痛上可能有幫助1 。至於在 ASCO 方面,對於已經產生化療引起周邊神經病變的病人,只有 duloxetine 是 ASCO 唯一建議使用的藥物;然而,因為治療的藥物選擇有限,ASCO 也特別提到,若已明確告知患者藥物的證據力,同時完整考量藥物的副作用、效益、費用並尊重病人意願後,在必要時或許可以嘗試以三環抗鬱劑 (TCA)、gabapentin 或止痛藥膏 (含 baclofen/ amitriptyline/ketamine) 來治療 CIPN (表四) 2

 化療引起周邊神經病變的治療及預防  


參考文獻:

  1. THE JOURNAL OF TAIWAN PHARMACY Vol.33 No.3 Sep. 30 2017. 化學治療引起的周邊神經病變 嘉義基督教醫院藥劑科藥師 蔡佩芬、許育瑋
  2. Nutraceuticals and chemotherapy induced peripheral neuropathy (CIPN): a systematic review. Clin Nutr 2013; 32: 888-93.
  3. ChemotherapyInduced Peripheral Neurotoxicity: A Critical Analysis. CA Cancer J Clin 2013; 63: 419-37.
  4. Prevention and Management of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy in Survivors of Adult Cancers: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol 2014; 32: 1941-67.
  5. Chemotherapyinduced peripheral neuropathy: Current status and progress. Gynecol Oncol 2016; 140: 176-83.

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