藥物引起的耳毒性相對於其它副作用,初期症狀不明顯,所以容易被輕忽,甚至嚴重惡化至永久性聽力損失。微笑本周節錄並整理《藥學雜誌》 第135冊第34卷第2期的文章──〈藥物引起的耳毒性〉,希望能提升大家對於耳毒性藥品的敏感性。



                                 藥物引起的耳毒性  


一、認識"藥物引起的耳毒性"

      藥物引起的耳毒性意指藥物使用後,內耳組織遭逢暫時性或永久性的傷害, 進而造成聽力損害或破壞平衡感 。耳毒性則可根據傷害部位細分為耳蝸毒性和前庭毒性 。耳蝸毒性症狀源自於聽覺系統受損,出現耳鳴或聽覺喪失等現象;前庭毒性症狀則包括暈眩及喪失平衡感。 

      耳毒性症狀可能在進行治療或治療結束後發生,會在雙側耳朵陸續被觀察到。具有耳毒性的藥物包括抗生素 (aminoglycosides、glycopeptide、 macrolide、antimalarics)、化療藥物、利尿劑 (furosemide、torsemide、bumetanide) 和解熱鎮痛藥 (salicylates)。 

      藥物引起的耳毒性,大部分先傷害高頻聽力,所以初期不易察覺。如果使用耳毒性藥物治療的前後皆未進行聽力評估,容易低估藥物引起耳毒性的發生率。但是許多藥物都具有耳毒性,常規性監測耳毒性藥物的作法不切實際。由於含鉑化療藥物和aminoglycosides會造成永久性聽力損傷,使用前述藥物應接受聽力檢測。

二、可能引起耳毒性的藥物

      藥物引起的耳毒性可分為可逆性及不可逆性。常見較易引起耳毒性的鉑金類化療藥品、Aminoglycosides 、Vancomycin屬於不可逆性的耳毒性傷害;水楊酸、quinine、環狀利尿劑、巨環類抗生素屬於可逆性的耳毒性傷害。

      鉑金類化療藥品皆具耳毒性,其中cisplatin最為常見,而oxaliplatin 導致的耳毒性較為少見。cisplatin造成耳毒性的發生率介於30-50%【2】,聽力受損的狀況在用藥後的數天至數周內出現,雙側耳朵皆會出現症狀,一開始會先影響高頻範圍的聽力,隨著使用期間增長, 低頻的聽力也會逐漸喪失。耳鳴也是使用cisplatin常見的耳毒性,發生率介於25-50%,其中38%的民眾耳鳴持續至少一年以上。

      目前確立會增加cisplatin引起耳毒性的風險因子包括:合併使用耳毒性藥物 (例如: aminoglycosides、環狀利尿劑⋯等)、高累積劑量 (cumulative dose)、治療周期使用較高劑量、靜脈推注 (intravenous bolus) 給藥方式、腦部照射 (cranial irradiation)、中樞神經腫瘤、幼兒 (小於4歲)、男性、含鉑化療 藥物的種類、腎功能不全、先天聽力障礙⋯ 等。目前仍缺乏研究確立 cisplatin 造成耳毒性的閾值劑量或濃度,但cisplatin 的累積劑量每增加100毫克/平方公尺,會增加5-7%的耳毒性發生率【2】 。

      Aminoglycosides 造成耳毒性的發生率 從3.2-47%不等,耳毒性的症狀包括永久性聽力喪失與暫時性前庭功能低下,前庭功能低下的表徵包括失衡、暈眩、嘔心等狀況。各類 aminoglycosides 的毒性有所差異:neomycin>gentamycin>kanamycin >tobramycin。Streptomycin 和 gentamycin 主要是前庭毒性;amikacin、 neomycin 和 kanamycin 則為耳蝸毒性;Tobramycin 同時具有前庭毒性與耳蝸毒性 【3 】。其他風險因子包括給藥途徑、基因型、累積劑量、腎功能不全、給藥頻率、治療期間、較高的藥物血中濃度。但目前聽力喪失與劑量或給藥途徑之間的關係在臨床上很難界定閾值【4】 。 

      高劑量的水楊酸可能引發輕至中度聽力損失,且伴隨耳鳴,一般症狀在停藥後24-72小時消退【5】。服用quinine類藥物可能短暫性提高聽力閾值約10分貝,影響幅度與服用劑量有關,且在高頻率的治療劑量下就會發生【6】。

      在動物研究中顯示,環狀利尿劑可藉由可逆性降低耳蝸內神經電位,而產生劑量依賴性的短暫聽力損失。值得一提的是,環狀利尿劑會降低內耳血液循環,因而降低內耳內皮細胞的屏障效果,提高具耳毒性藥品侵犯內耳的機率,所以建議不要與cisplatin及aminoglycosides併用【7,8】。巨環類抗生素,例如erythromycin、clarithromycin、azithromycin等,也可能引起聽力損失、耳鳴及暈眩等耳毒性,一些發生在服用後2-7天內降低雙耳聽力40-50分貝,並在停藥後1-3周緩解【9,10】。

 

具耳毒性的藥物  

三、預防及改善方法 

      降低耳毒性發生的方式主要可分為兩個面向:強化保護機制的路徑和抑制細胞凋亡的路徑。抗氧化劑或自由基清除者 (free radical scavengers) 被認為具有預防耳毒性的治療優勢。然而,大部分的試驗 (耳蝸毛細胞保護、耳蝸神經元保護及前庭細胞保護) 尚處於動物研究的階段【3】。Cimetidine、 amifostine、維他命E等具有抗氧化活性的藥物在動物實驗的階段證實其療效,應用於人體試驗的結果較為侷限【3,11】。

      Aspirin 和 acetylcysteine 有較多證據顯示其效果【4,11】。 Aspirin 是第一個經隨機分派試驗證實有效減少聽力喪失的藥物【11】,另外,有統合分析的方式確立 acetylcysteine 用於預防 aminoglycosides 導致耳毒性的效果,但由於病人族群僅收錄血液透析/腹膜透析的患者,外推性較為薄弱【12】。針對預防含鉑化療藥物造成癌症兒童患者聽力喪失的藥物使用,由於研究方法具有許多限制, 無法證實哪種藥物能有效預防耳毒性【13】。美國食品藥物管理署迄今也尚未核准任何罹癌幼兒或成人的耳毒性預防藥物【14】 。

      由於耳毒性的症狀不明顯,且缺乏常規性監測與評估,容易忽視其對於生活品質 或機能的重要性。尤其是鉑的化療藥物與 aminoglycosides 對於聽力損聽是不可逆的,需持續監測用藥期間與劑量的合理性,適時評估聽力,避免藥品造成的耳毒性。另外,耳毒性預防藥物的使用也受限於證據力薄弱或試驗結尚未結束,不建議做為常規預防耳毒性之用。主動告知病人接受此類治療的潛在風險,並提醒病人接受治療前後需評估聽力狀態,同時兼顧治療的有效性與安全性。


參考文獻:

  1. 藥物引起的耳毒性.  藥學雜誌 第135冊第34卷第2期 Jun. 30 2018
  2. Understanding platinum-induced ototoxicity. Trends Pharmacol Sci. 2013;34(8):458-69.
  3. Drug-induced ototoxicity: Mechanisms, Pharmacogenetics, and protective strategies. Clin Pharmacol Ther. 2017 Apr;101(4):491-500. 
  4. New developments in aminoglycoside therapy and ototoxicity. Hear Res. 2011;281(1-2):28-37.
  5. Ototoxicity of salicylate, nonsteroidal antiinflammatory drugs, and quinine. Otolaryngol. Clin. North Am. 26, 791–810 (1993).
  6. Quinine reduces the dynamic range of the human auditory system. Acta Otolaryngol. 118, 46–51 (1998).
  7. Ototoxicity of loop diuretics. Otolaryngol. Clin. North Am. 26, 829–844 (1993).
  8. Molecular and clinical implications of loop diuretic ototoxicity. Hear. Res. 107, 1– 8 (1997).
  9. Ototoxic liability of erythromycin and analogues. Otolaryngol. Clin. North Am. 26, 811–819 (1993).
  10. Relationship of adverse events to serum drug levels in patients receiving high-dose azithromycin for mycobacterial lung disease. Clin. Infect. Dis. 24, 958–964 (1997).
  11. Cisplatin and aminoglycoside antibiotics: hearing loss and its prevention. Anat Rec (Hoboken). 2012;295(11):1837-50.
  12. A systematic review and meta-analysis of the efficacy and safety of N-acetylcysteine in preventing aminoglycoside-induced ototoxicity: implications for the treatment of multidrug-resistant TB. Thorax. 2015;70(11):1070-7.
  13. Medical interventions for the prevention of platinum-induced hearing loss in children with cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2016;9:CD009219.
  14. Ototoxicity and cancer therapy. Cancer. 2016;122(11):1647-58.

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