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      最近看到網路上主打與記憶力相關的益生菌，心想目前與記憶較有相關的保健食品，主要為DHA、PS、銀杏、PPLs、管花肉重蓉及B群，怎麼會有與益生菌有關呢？靈光一閃，或許跟前陣子很夯的議題-菌腦腸軸線有關，果不其然。微笑這次就從研究圈隊的結果，與大家分享這有趣的菌種。

       之前微笑曾與大家曾分享「快樂益生菌PS128」，提供益生菌藉由腦腸軸線，間接影響人體大腦的運作…不過時間一久，大家可能忘了，所以我們先來複習一下~

一、腸道菌與大腦的關係

      其實早在2005年，加拿大的Logan博士就在「醫學假說(Medical Hypotheses)」上，發表過一篇論文：「益生菌可能成為憂鬱的輔助療法」。此後十年，有將近八百篇論文探討腸道與大腦之間的雙向連結，即所謂的「腦腸軸線(Gut -Brain Axis)。腸道中存在10¹³-10¹⁴隻細菌，不僅在數量上大於人體細胞，在基因數量上，更是遠遠多於人類本身所帶有的基因數量，這些與我們朝夕共存的微生物事實上主宰了人類的身心健康，也因此，過去的腦腸軸線已在近五年擴增為「菌腦腸軸(Microbiota-Gut-Brain Axis」，且在腸躁症、憂鬱症、自閉症、甚至是巴金森氏症的研究中，都可以觀察到菌腦腸軸線的影響。

      哺乳動物的腸和腦看似是無關的兩器官，事實上兩者是源起於神經脊(Neural crest)此同一組織，在胚胎神經系統形成的較早階段，是由神經脊的前驅細胞，從胚胎頭側往尾側遊走，轉變為獨立的腸道神經系統，分佈於腸道肌肉層間及黏膜下層，後來的另一部分留在胚胎頭端的神經管，形成中央神經系統(大腦)。目前研究發現腸道和大腦間有一條直達的雙向通道，稱之為腸-腦軸，亦有稱腦-腸軸，但目前較強調由下而上(bottom-up)的影響。後來科學家又發現，腸道中的共生菌群也對這個軸線有貢獻，三者一直在互相影響，因此有人亦把腸道菌群包括進來，稱之為共生菌-腸-腦軸。【1】

      而腸道菌到底藉由什麼方式與大腦相互影響呢？目前學者認為腸道菌可能藉由內分泌系統(GABA、血清素)、神經系統方式、免疫方式與大腦溝通。研究發現若口服病原菌之腸彎曲桿菌(Campylobacter jejuni)，可直接在腸胃道中激活迷走神經(vagus nerve)，顯示微生物可透過電生理學反應通知大腦，直接改變體內壓力反應的迴路【2】。再者有關身體發炎反應、神經內分泌的研究，目前亦發現與焦慮和憂鬱等情緒反應有關，且在老鼠的研究發現服用益生菌可能有助於改善症狀。

二、PS23益生菌的研究成果

      PS23屬於Lactobacillus paracasei，PS23在動物研究顯示，對於憂鬱、焦慮 、記憶與認知能力都有幫助。以下微笑列出PS23相關研究實驗：

(1)PS23精神益生菌安全性檢測結果

      以下安全性試驗委託，國立陽明大學食品安全及健康風險評估研究所進行：

• 細菌回復突變試驗：測試PS23是否具有導致基因突變(致癌)的可能性
• 體外哺乳類細胞染色體異常試驗：測試PS23是否具有導致基因突變(致癌)的可能性
• 嚙齒類動物週邊血液微核試驗：測試PS23是否具有導致基因突變的可能性
• 28天餵食毒性試驗：測試重覆餵食PS23對哺乳類動物可能產生之毒性影響
• 抗生素抗藥性試驗：測試PS23是否對抗生素呈抗藥性
• 胺基酸脫說羧酶基因試驗：測試PS23是否可能產生生物胺(有害代謝物)

      上述實驗結果均為「無反應」，顯示PS23益生菌的安全性佳。

(2)以老化鼠模型探討PS23之機能特性

      老化鼠(SAMP8,Senescence Accelerated Mouse Prone 8 Mice)餵食PS23連續12週(10⁹ CFU/day)，可顯著降低外觀老化指數，在曠野試驗(Open field test)及水迷宮試驗(Morris water maze)等行為測試結果顯示，餵食PS23可以提高老化加速小鼠的活動力、降低焦慮傾向【3】。

註1：水迷宮實驗，藉由老鼠在水中尋找水中隱藏的「逃逸平台」的表現，測試牠們空間記憶的能力，推測其大腦海馬迴功能退化情形。當老鼠游至原本置放平台的正確區域的時間越短，表示其記憶學習能力越好。

      實驗結果發現，長期食用PS23之老化鼠停留在正確位置的時間增加，顯示其記憶力比沒有食用PS23的老鼠明顯優秀很多，亦即PS23能維持老化鼠海馬迴的良好功能, 並且提高記憶與認知能力【3】。

      研究中更細部分析小鼠腦中神傳傳導物質，尤其是與大腦記思考及記憶息息相關的多巴胺(維持專注力)、血清素(心情平穩)及腦源性神經營養因子(調控神經元的生長及存活)。結果發現食用PS23的老化鼠之大腦海馬迴及紋狀體的多巴胺與血清素濃度較沒有食用的老鼠來得高。海馬迴及紋狀體是創造新的記憶與維持規律習慣最重要的腦區，也就是學習的新事物是否可以留存、轉換成既有能力的關鍵部位。補充PS23可以提昇多巴胺與血清素，兩者的完美配合不僅讓大腦得以積極專注，又可以適時踩煞車防止腦部太過活躍。

      此外，餵食PS23可以提高血液中腦源性神經營養因子(Brain-derived neurotrophic factor, BDNF)含量。BDNF是一種幫助神經生長的重要蛋白質，它啟動人體生長因子的分泌，指揮腦細胞分泌血清素與多巴胺，並且增加神經細胞間的突觸生成，製造新的腦細胞。BDNF會隨著年紀越長逐漸下降，神經新生也隨之減少。反之，若維持體內BDNF的濃度，就可以減緩大腦的退化。研究結果顯示PS23可以減緩老化進程以及老化引起的記憶減退【3】。

      餵食老化加速小鼠PS23除了可以減緩外觀的老化以及記憶衰退之外，還可以減少因老化而流失的肌肉量，維持與年輕時候相同的肌力，降低因老化而引起的肌少症發生的機會【4】。

(3)以憂鬱小鼠模式探討PS23之機能特性

      無論是在模擬早期生活壓力的母子分離(maternal separation, MS)誘發憂鬱小鼠模式，或是模擬慢性生活壓力的皮質酮(corticosterone)誘導憂鬱小鼠模式，餵食PS23 (10⁹ CFU/day)連續四週/六週後，在曠野試驗、強迫游泳試驗(Forced swim test)等各項行為測試中，皆可顯著改善焦慮、憂鬱行為，且不論是活菌或死菌均有相同功效；大腦前額葉皮質中，因憂鬱處理而降低之多巴胺及血清素濃度，亦因餵食PS23而恢復【5,6】。

      此外，食用PS23的高壓老鼠大腦海馬迴中的BDNF濃度較沒有食用的老鼠來得高，顯示其神經細胞新生與活力比較好，顯示PS23能增加高壓狀態下的BDNF製造。尤其針對現代高張生活壓力下，大腦加速退化的狀況【5】。

三、BDNF與記憶力相關研究探討

      BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) 名為「腦源性神經滋養因子」或「腦源性神經營養因子」，其為一種存在於中樞神經系統(CNS)和周邊神經系統 (PNS)上具有活性的蛋白質。其中， BDNF 是大腦中含量最豐富的神經營養因子，在腦部除可調控神經元(神經細胞)的生長及存活、促進大腦神經細胞突觸的成形外，亦可調節神經傳導物質及細胞內的訊息傳遞，在中樞神經系統中具有相當多元且重要的功能。

      研究發現，在大腦中掌管記憶的「海馬迴」和「大腦皮質」中含有特別豐富的 BDNF ，對於突觸的可塑性在長期記憶的形成也扮演著重要的角色。【7】 2004 年一篇發表於國際權威期刊《Science》的研究破解了長期記憶之謎，指出 BDNF 是長期記憶形成過程中的一種關鍵蛋白，而另一種名為 tPA/ plasmin 的酵素系統，是製造活躍 BDNF 的決定性因素；由此研究可推論，若 BDNF 的製造出了問題或是濃度過低，均會影響記憶的形成，可能連帶會導致健忘、認知及學習力變差等症狀。【8】

四、微笑藥師的建議與定位

      目前PS23的研究均屬於動物實驗，尚無正式的人體臨床發表文章，實際應用於人體的實際效益，仍有待後續研究證實。不過從研究佐證的作用機轉來看，有別於目前市售大腦保健產品成分，針對神經細胞膜、抗氧化、提供乙醯膽鹼原理，PS23健腦的作用，主要是提升大腦中多巴胺、血清素，以及腦源性神經營養因子(Brain-derived neurotrophic factor, BDNF)，特別針對老化及現代壓力條件下的大腦退化狀況。

五、大腦保健文章

• 1.快樂益生菌PS128

• 2.防止失智新法寶：BDNF(腦源性神經滋養因子)
• 3.淺談失智症及保健
• 4.預防失智，補充DHA有用嗎？
• 5.市售『補腦保健品』成分大解析
• 6.搞懂大腦退化的原因，再買補品，別亂吃!!!

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參考文獻：

1. 蝴蝶效應：腸道微生物透過腸-腦軸影響焦慮或憂鬱情緒.  臺灣醫界2014, Vol.57, No.12 
2. Campylobacter jejuni infection increases anxiety-like behavior in the holeboard: possible anatomical substrates for viscerosensory modulation of exploratory behavior. Brain Behav Immun 2008; 22: 354-366.
3. Lactobacillus paracasei PS23 delays progression of age-related cognitive decline in senescence accelerated mouse prone 8 (SAMP8) mice. Nutrients. 2018, 10(7). pii: E894.
4. Lactobacillus paracasei PS23 decelerated age-related muscle loss by ensuring mitochondrial function in SAMP8 mice. Aging (Albany NY). 2019, 11(2):756-770.
5. Lactobacillus paracasei PS23 reduced early-life stress abnormalities in maternal separation mouse model. Benef Microbes. 2019, 10(4):425-436.
6. Antidepressant-like activities of live and heat-killed Lactobacillus paracasei PS23 in chronic corticosterone-treated mice and possible mechanisms. Brain Res. 2019, 1711:202-213.
7. BDNF is essential to promote persistence of long-term memory storage. PNAS 2008,105 (7): 2711-2716.
8. Cleavage of proBDNF by tPA/plasmin is essential for long-term hippocampal plasticity. Science 2004,15; 306(5695):487-91.