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      當諮詢睡眠障礙相關議題時，每每有民眾會提起國外採購的褪黑激素。由於安眠鎮靜劑的依賴性及副作用，再加上目前臺灣禁止褪黑激素合法進口，更讓許多民眾躍躍欲試。微笑本周想與大家介紹，褪黑激素是否真的值得一試？

一、簡單認識褪黑激素

      褪黑激素(melatonin)是由腦內松果體分泌的一種荷爾蒙，扮演調控生理時鐘的重要角色，人體的褪黑激素會隨24小時週期性變化，夜間升高、白天降低。研究顯示人體褪黑激素血中濃度在夜間二到三點最高，為白天的5-10倍，早上天亮後降低，至晚上8點又開始分泌。褪黑激素的分泌量也隨著年齡改變，新生兒夜間褪黑激素濃度非常低，三個月後開始直線上升直到青春期後開始下降，特別是年過40歲以後下降速度更快，至七、八十歲時血中褪黑激素濃度極低，所以長輩常常七早八早就起床。

      人體褪黑激素的生合成，必須從色胺酸(L - tryptophan)轉化成 5 - hydroxytryptophan (簡稱 5 - HTP)，通過腦血管屏障，再藉由Decarboxylase轉換成血清素。每到夜間，大腦的「AANAT」酵素會活化，將大腦中的血清素再轉化成「褪黑激素」。所以囉，決定大腦中褪黑激素與血清素比例(melatonin/ 5-HTratio)的關鍵因素，就是從眼睛進入我們視野的「光」，當視網膜接觸到光線後，大腦的松果體便停止分泌褪黑激素。血清素在白天分泌達到高峰，讓人清醒且愉快；到了夜間，褪黑激素開始大量分泌，讓人昏昏欲睡。

二、褪黑激素真的助眠？效果弱

      目前大部分的研究指出褪黑激素能縮短入睡的時間，甚至在2011年，歐洲食品安全局(European Food Safety Authority)也展開了針對褪黑激素的研究證據回顧，並下結論：「褪黑激素可幫助減少入睡所需的時間。」【1】而2013年統合性研究的結果也顯示，褪黑激素能改善原發性睡眠障礙，例如縮短入睡的時間、增加整體睡眠時間及改善睡眠品質，但相較於其它藥物治療，褪黑激素助眠的效果相當微弱。不過在副作用方面，褪黑激素似乎較少副作用且助眠效果不會因為連續服用而降低。【2】   

      2014年一篇系統性回顧研究，共收鏈35項隨機且含安慰劑對照的研究，研究對象包括了那些有或沒經醫師診斷為失眠的健康人。研究結果顯示，褪黑激素在幫助入睡、保持睡眠和調時差方面有微弱的效果。而它對調整新調整生物時鐘的作用，還無法下結論。【3】

      褪黑激素的助眠效果對於不同年齡層，是有差別的。對於自身性分泌量較少的族群效果較為明顯，例如55歲以上的長輩。研究顯示，原發性睡眠障礙的年長者，每天服用2毫克緩釋型褪黑激素能改善睡眠品質。【4,5】

      至於褪黑激素改善時差引起失眠(jet lag)的效果如何呢？2002年發表於Cochrane database 的一篇統合分析研究，共錄10篇探討褪黑激素改善超過五個時差引起失眠的隨機研究。該統合研究結果顯示，於目的地的就寢時間補充褪黑激素，能有效調整時差並降低因此導致的失眠。至於服用劑量，研究顯示補充0.5毫克與補充5毫克效果差不多，但增加劑量入睡較快且睡得較好。【6】

      整體來說，褪黑激素助眠的效果目前對於跨時區旅途調整時差，或是針對自身性褪黑激素分泌量偏低的族群(例如年長者)，才比較會有幫助；倘若失眠是因為焦慮，幫助可能較不明顯。

三、服用褪黑激素是否安全？

      不少民眾認為褪黑激素較無副作用且不會成癮，所以總抱持著躍躍欲試的態度。的確，目前人體研究顯示，每天服用2毫克持續釋放劑型褪黑激素，連續補充6個月，都未發現嚴重副作用【7】，而且長期連續服用，也無耐受性現象(意指連續補充一段時間後，效果反而逐漸下降)。【8】 

      短期服用，藉此調整不同時區的生理時鐘是安全且可靠的，但是，目前缺乏足夠長期使用的風險評估報告，所以並不建議長期補充。倘若真的有其必要，請諮詢專科醫師的意見，千萬不要自行胡亂補充。

      如果確定要服用，一般建議睡前30分鐘服用，至於建議補充劑量，最好從低劑量0.5毫克開始，如果效果不盡理想，可以試著增加至3-5毫克。

四、並非人人都能服用

      雖然目前臨床研究並未發現嚴重因服用褪黑激素而引起的副作用，也不會產生"負回饋效應"(意指額外補充，而影響自身性的分泌)，但也不是每個人可以服用褪黑激素。以下微笑列舉應避孕或注意的狀況：

1. 孕婦、哺乳婦女、肝腎功能不全者避免服用：因為相關安全性仍未知。

2. 褪黑激素具有抑制排卵的作用，對於希望懷孕的婦女，應該盡量避免高劑量長期服用。

3. 服用避孕藥的女性服應注意：因為避孕藥會使體內褪黑激素濃度上升，提高副作用發生率。因為避孕藥中ethinylestradiol會抑制CYP1A2酵素，使CYP1A2受質的血漿濃度些微增加(例：茶鹼)或中度增加(例：褪黑激素及肌肉鬆弛劑)。【9】

4. 自體免疫疾病的病患，應避免長期大量服用：因為褪黑激素可能會刺激免疫系統而使情況惡化。【10】

5. 服用抗憂鬱藥fluvoxamine的患者，避免服用高單位褪激素，因為可能提高憂鬱症發作風險。【11】

6. 褪黑激素可能藉由影響腎上腺素而能微量調降血壓【12】，不過使用Nifedipine降血壓藥的人要注意，因為褪黑激素會與藥品競爭鈣離子通道而降低藥效，所以要密切注意血壓。【13】

7. 與抗凝血劑效果的藥物合併要注意，可能增加淤青和出血的機會：因為褪黑素可能減緩血液凝固。【14】

8. 酒精會降低褪黑激素的作用，切勿併服。【15】

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參考文獻：

1. Scientific Opinion on the substantiation of a health claim related to melatonin and reduction of sleep onset latency (ID 1698, 1780, 4080) pursuant to Article 13(1) of Regulation (EC) No 1924/2006. EFSA Journal 2011;9(6):2241
2. Meta-analysis: melatonin for the treatment of primary sleep disorders. PLoS One. 2013 May 17;8(5):e63773. 
3. The effectiveness of melatonin for promoting healthy sleep: a rapid evidence assessment of the literature. Nutr J. 2014; 13: 106.
4. Prolonged-release melatonin improves sleep quality and morning alertness in insomnia patients aged 55 years and older and has no withdrawal effects. J Sleep Res. 2007 Dec;16(4):372-80.
5. The effect of prolonged-release melatonin on sleep measures and psychomotor performance in elderly patients with insomnia. Int Clin Psychopharmacol. 2009 Sep;24(5):239-49.
6. Melatonin for the prevention and treatment of jet lag. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(2):CD001520.
7. Nightly treatment of primary insomnia with prolonged release melatonin for 6 months: a randomized placebo controlled trial on age and endogenous melatonin as predictors of efficacy and safety. BMC Med. 2010 Aug 16;8:51. 
8. Prolonged-release melatonin for insomnia - an open-label long-term study of efficacy, safety, and withdrawal. Ther Clin Risk Manag. 2011;7:301-11.
9. Further assessment of 17alpha-ethinyl estradiol as an inhibitor of different human cytochrome P450 forms in vitro. Drug Metab Dispos. 2009 Aug;37(8):1667-75.
10. Product Information: Circadin oral prolonged-release tablets, melatonin oral prolonged-release tablets. RAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited (per EMA), Reading, United Kingdom, 2017.
11. Increased bioavailability of oral melatonin after fluvoxamine coadministration. Clin Pharmacol Ther 2000; 67:1-6.
12. Melatonin treatment improves blood pressure, lipid profile, and parameters of oxidative stress in patients with metabolic syndrome . J Pineal Res. (2011)
13. Cardiovascular effects of melatonin in hypertensive patients well controlled by nifedipine: a 24 hour study. Br J Clin Pharmacol 2000; 49:423-427.
14. Melatonin for the prevention and treatment of jet lag. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(2):CD001520.
15. Product Information: Circadin oral prolonged-release tablets, melatonin oral prolonged-release tablets. RAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited (per EMA), Reading, United Kingdom, Jun, 2017.