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      現代人口結構邁向高齡化社會， 六十歲以上的族群高達50%罹患退性關節炎，間接地影響日常生活及心理狀況。曾被奉為關節保健聖品的葡萄糖胺，在大型統合分析研究下，被宣判無效而打入冷宮，但至今醫界對於其有效度看法仍然分歧。隨著醫學科技的發達，口服玻尿酸問世，開始廣泛應用於皮膚及關節保健，本周微笑收集口服玻尿酸的研究實證，揭開玻尿酸神祕的面紗。
                                 

       提到關節保健，不免回想起之前…沒錯，微笑依序整理如下，有興趣的讀者可以點連結喚起記憶。

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一、口服玻尿酸 

      玻尿酸又稱透明質酸(Hyaluronic acid)是一種大分子粘多醣(Biopolysaccharide)，主要由雙醣體(disaccharide):葡萄糖醛酸D-glucuronic acid及乙醯葡萄糖胺N-acetyl-D-glucosamine，所組成的多醣，平均分子量介於5千-2000萬道爾頓(Dalton)。順便一提，市面上正夯，用於輔助治療退化性關節炎的「葡萄糖胺」，正是組成玻尿酸的成分之一，藉由補充葡萄糖胺來增加玻尿酸合成，以減低疼痛的發生。事實上人體合成玻尿酸的能力，會逐漸下降，如果臉上有許多皺紋，表示合成玻尿酸的能力已經減退，如果人體合成速率已減低，吃再多的葡萄糖胺或許效果不彰，這也可能是一部分比例病患吃維骨力沒有效果的原因。

      傳統玻尿酸由於分子量過大，很難被人體小腸吸收，研究顯示，玻尿酸分子量若大於10萬，幾乎難以被小腸吸收【1】，但有趣的是，腸道中的益生菌Lactobacillus and Bzfidobacterirn，卻能將較大的玻尿酸分解成2-6個片段，以利於小腸吸收而運送至關節至其它組織【2】。有別於既有認知，以往我們總認為小分子玻尿酸應該是由小腸吸收後，運送至關節補充，以減輕關節疼病感，但日本研究發現，分子量90萬的 Hyabest® (J)玻尿酸，還能作用在小腸的Toll-like receptor-4(TLR-4)，進可增加IL-10(一種抗發激素)，增加 SOCS3基因表現(suppressor of cytokine signaling 3)，而達到關節抗發炎的作用【3】。

二、目前口服玻尿酸改善關節炎的研究報告 

      目前有許多口服玻尿酸用於關節炎的研究，微笑整理出有明確提供玻尿酸分子量，且研究族群較符合退化性關節炎的年齡的隨機,雙盲,安慰劑對照組實驗，供大家參考。

      2008年一篇隨機雙盲安慰對照組實驗發現，每天服用80毫克玻尿酸混合物(玻尿酸含量48毫克，分子量100萬道耳吞)，持續二個月後，在WOMAC評分量表中，身體功能(Physical function)及整體症狀評分(Total symptom scores)，實驗較安慰組劑改善明顯。且在SF-36 v2評表中，身體疼痛及身體健康狀況，補充玻尿組明顯優於安慰劑組【4】。

      但2008年的研究配方為玻尿酸混合物，無法直接證明是玻尿酸改善關節炎狀況，但接下來2009年二篇使用純度98%的玻尿酸，研究結果就較值得信賴。

      2009年一篇機雙盲安慰對照組實驗，共收案33位日本關節疼痛患者，隨機分成二組，一組每天服用240毫克玻尿酸(純度98%，分子量90萬道耳吞)，一組服用安慰劑，連續8周，研究採用日本膝關節炎評分表(JKOM)評估關節炎改善度。研究結果發現，在50-65歲年齡層，服用玻尿酸組在膝關節疼痛感及僵硬程度改善程度，明顯優於安慰劑組(p<0.05)【5】。同時在美國也有同樣的實驗，收案37位美國膝關節炎患者，不過該研究實驗組服用200毫克玻尿酸(純度98%，分子量90萬道耳吞)，另改採WOMAC評分。研究結果顯示，服用玻尿酸組在WOMAC評量表中，整體評比及日常生活活動評分改善程度明顯優於安慰劑組(p<0.05)【6】。

      2010研究發現，若配搭正確的運動習慣，則能增加口服玻尿酸的改善效益【7】。2012年機雙盲安慰對照組實驗，共收案60位關節炎患者(Kellgren-Lawrence grade 2 or 3)，隨機分成實驗組(每天服用200毫克玻尿酸，分子量90萬道耳吞)，或安慰劑組，持續12個月，比較特別的是，不管實驗組或安慰劑組，都被要求每天做「股四頭肌強化運動」，研究一樣採JKOM評估關節炎改善度(分疼痛僵硬、日常生活條件、一般活動、健康狀況等四個評分面向。研究結果發現，實驗驗JKOM下降程度較安慰劑明顯，但除了"健康狀況"評分，其餘面向二組改善差異未達統計學上的差異。而該研究將研究結果再依患者年齡分成二組(一組為50-70歲，另一組為70歲以上者)去細部分析，研究發現HA實驗組在服用後第2與第4個月，JKOM整體評分改善程度比安慰劑組明顯(達統計差異)，但有趣的是在第6-12月卻沒顯著差異。仔細探究評分面向發現，實驗組主要在"日常生活條件"及"健康狀況"改善明顯優於安慰劑組。該研究推測玻尿酸改善關節炎狀況，可能在較年輕族群(50-70歲)比較明顯【8】。

      常見口服玻尿酸來源有雞冠萃取物及微生物發酵製成。之前的研究大多採用雞冠萃取的玻尿酸，而2015年機雙盲安慰對照組實驗採用微生物發培養玻尿酸(分子量250-280萬道耳吞)，共收案78名退化性關節炎患者，隨機分成實驗組及對照組。實驗組前2周，每天服用45毫升玻尿酸混合物(含225毫克玻尿酸)，接下來2周每天改服用30毫升(含150毫克玻尿酸)，對照組則飲用安慰劑，共計四周。研究藉由視覺類比量表 (Visual Analogue Scale,VAS)及止痛藥物使用次數，評估關節炎疼痛的狀況。研究採用"within-subject"分析發現，2周後，服用玻尿酸在慢性疼痛評分改善程度明顯優於安慰劑組(p<0.001)，且止痛藥使用明顯降低(p<0.05)，而在後續2周降至玻尿酸服用劑量後，發現疼痛評分有稍微上升的現象，顯示口服玻尿酸的確能改善關節疼痛感【9】。

三、微笑藥師的定位

      口服玻尿酸應用於關節炎，目前還沒有明確建議服用的劑量及分子量大小。雖然動物及細胞研究指出，分子量超過10萬道耳吞的玻尿酸就難以被小腸吸收，但人體腸道中的微生物卻能將玻尿酸切成小分子而利於腸道吸收，再者研究發現，玻尿酸除了補充功能外，似乎還伴演著消炎的角色。微笑重點性整理如下，提供大家參考：

• 小分子玻尿酸(分子量10萬道耳吞以下)可經小腸利用吸收
• 較大分子量玻尿酸(分子量90-280萬道耳吞)具額外消炎作用，常見劑量200-240毫克/天
• 搭配合適運動，效果更佳
  退化性關節炎的保健，應該要規律的運動，以免肌肉組織含量下降
• 玻尿酸改善關節炎狀況，可能在較年輕族群(50-70歲)比較明顯

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參考文獻：

1. LowMolecular-Weight Hyaluronan Permeates through Human Intestinal Caco-2 Cell Monolayers via the Paracellular Pathway. Biosci Biotechnol Biochem. 2008;72:1111–4.
2. Digestion and fermentation of hyaluronic acid. Journal for the integrated study of dietary habits. 2002; 13(2):107–11 (in Japanese).
3. Oral administration of high molecular weight hyaluronan (900 kDa) controls immune system via Toll-like receptor  4 in the intestinal epithelium. J Biol Chem. 2010;285:24751–8.
4. Effect of a natural extract of chicken combs with a high content of hyaluronic acid (Hyal-Joint) on pain relief and quality of life in subjects with knee osteoarthritis: a pilot randomized double-blind placebo-controlled trial. Nutr J. 2008 Jan 21;7:3. doi: 10.1186/1475-2891-7-3.
5. Examination of the efficacy and safety of oral administration of Hyabest® (J)-highly-pure hyaluronic acid for knee joint pain. J Jpn Soc Clin Sports Med. 2009;58:566–72 (in Japanese).
6. An Effectiveness study of hyaluronic acid Hyabest® (J) in the treatment of osteoarthritis of the knee on the patients in the United State. J New Rem & Clin. 2009;58:551–8.
7. Evaluation of the effects of a supplementary diet containing chicken comb extract on symptoms and cartilage metabolism in patients with knee osteoarthritis. Exp Ther Med. 2010 Sep-Oct; 1(5): 817–827.
8. Oral administration of polymer hyaluronic acid alleviates symptoms of knee osteoarthritis: a double-blind, placebo-controlled study over a 12-month period. Sci. World J.. 2012;doi:10.1100/2012/167928.
9. Oral intake of a liquid high-molecular-weight hyaluronan associated with relief of chronic pain and reduced use of pain medication: results of a randomized, placebocontrolled double-blind pilot study. J Med Food. 2015;18:95–101. 
10. Oral hyaluronan relieves knee pain: a review. Oe et al. Nutrition Journal (2016) 15:11