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      現代社會的生育率普遍下降，除了經濟因素等原因外，女性的多囊性卵巢症候群(Polycystic ovary syndrome，以下簡稱PCOS)也是造成不孕的主要原因之一，許多生育年齡的女性因不孕求診後被診斷出PCOS，到底這個疾病是什麼？聽說使用肌醇(Inositol)可以改善這個症狀並增加受孕的機率嗎？本週微笑藥師帶著大家來了解一下！

                                                                                                                         【微笑藥師 周意玲著/廖偉呈藥師 編修】    

一、何謂多囊性卵巢症候群(PCOS)

      因為醫學知識的發達，相信許多人都聽過"多囊"，那麼究竟"多囊"是什麼？不孕都是多囊引起的嗎？多囊又要如何診斷呢?

     我們常聽到的"多囊"指的是多囊性卵巢症候群(PCOS)，這是一種生育年齡女性常見的內分泌及生殖性疾病，發生率約5-10%左右，它能引起很多表面上並不相關的症狀如：月經週期不規則或無月經、無排卵、體重增加、多毛症、青春痘、卵巢上多發性小囊腫…等，之所以說PCOS為內分泌性的疾病，主要是因為此類患者通常伴隨有胰島素抗性(Insulin resistance)及高胰島素血症(Hyperinsulinemia)造成的高雄性素血症，而顯現出肥胖、高血脂或有第二型糖尿病的症狀，雖然目前此疾病的致病機轉仍未很清楚，但目前醫學界認為和基因、代謝、內分泌以及環境因素息息相關。

      此疾病的診斷標準目前並不一致，常用的3個診斷標準如下：

      但不管使用那一個標準來確診，都需先排除其他可能造成雄性素過高或排卵異常的原因。 

      簡單了解完PCOS後，我們來了解一下，肌醇是什麼？

二、肌醇(Inositol)的簡介

      肌醇(Inositol，cyclohexane-1,2,3,4,5,6-hexol，環己六醇)俗稱為維生素B8，自然界存在許多順反異構物，天然存在的形式是cis-1,2,3,5-trans-4,6-cyclohexanehexol，或稱myo-inositol(簡寫MI)，其中異構物之一的cis-1,2,4-trans-3,5,6-cyclohexanehexol，或稱D-chiro-Inositol(簡寫DCI)，是另一個常見於保健品中的肌醇形式；肌醇的單磷酸鹽或是多磷酸鹽類參與許多細胞內的訊息傳遞，或做為第二訊息分子，研究發現包括：

• 胰島素訊息傳遞【1】
• 細胞內鈣離子濃度調控【2】
• 維持細胞膜電位【3】
• 脂肪的分解【4】
• 基因表現【5】【6】
• 參與卵母細胞的成熟週期【7】

       因肌醇參與胰島素訊息傳遞且和卵母細胞的成熟週期(因此在品質好的卵母細胞濾泡液中，可以測到高濃度的myo-inositol)，被運用在改善PCOS或是不孕症上，那到底實證上的證據如何呢？接下來我們就來看看人體實驗上的結果究竟是如何～

三、肌醇和多囊性卵巢症候群(PCOS)

　　目前PCOS的治療目標在於改善胰島素抗性、減少代償性的高胰島素血症以改善代謝和卵巢的症狀，因此根據近幾年的治療準則，胰島素增敏劑(Insulin-sensitizer)被用於合併有代謝異常以及生理週期紊亂的不孕女性第一線的治療，當然若是肥胖的女性，第一線的治療絕對是減重以及運動，metformin是目前主要用於代謝異常(包括空腹血糖異常、葡萄糖耐受不良及第二型糖尿病)的婦女治療或是不孕症婦女的輔助治療藥物。

　　但除了藥物外，醫學界也持續在尋找較無副作用，且效果好的療法，許多研究於是被設計來證實肌醇在PCOS的治療效果，下面就讓微笑帶大家一起看看目前肌醇在PCOS的治療實證：

　　1999年，Nestler等人一項人數為44的隨機、雙盲、安慰劑對照人體試驗，使用DCI 1200 mg /day 連續 6-8 週，結果顯示實驗組可有效降低血中睪固酮濃度、改善代謝相關指數、血壓以及卵巢功能【8】

        而2003年Gerli等人，在看了許多小型的研究結果後，想要更仔細的探討肌醇對於卵巢的排卵功能影響，於是將重點放在更詳細的卵巢功能評估，收錄281人的隨機、雙盲、安慰劑對照實驗結果顯示：服用Inositol 100mg 一天兩次，連續14周，使用肌醇組的排卵頻率較高、第一次排卵的所需時間較短、體重明顯下降且體內瘦素(leptin，為脂肪細胞所分泌的一種賀爾蒙)分泌減少、體內高密度脂蛋白(HDL)明顯上升【9】  

 　　由於先前的許多人體試驗使用的是DCI，因此2008年Genazzani想要證實MI治療是否具有相同的效果，因此收錄20位無月經或寡經的受試者，接受MI 200 mg +葉酸 200 ug和對照組使用葉酸 200 ug 連續12週後，接受MI治療組的血中黃體素、泌乳激素、胰島素、LH/FSH及睪固酮濃度皆降低、胰島素敏感性增高，另外受試者月經週期性恢復，在葉酸對照組則無這些變化。【10】

                既然MI和DCI對於PCOS都有改善的作用，那合併使用是否會有更佳的效果呢？2012年Nordio等收錄50位受試者，實驗組接受MI 550 mg + DCI 13.8 mg (40：1的比例)，對照組使用MI 2gm/日連續使用3個月，試驗結果：MI+DCI組的血糖濃度及胰島素明顯下降，單獨MI組無變化、血液中賀爾蒙的改變在MI+DCI組較明顯、但兩組都明顯改善排卵功能並讓受試者成功排卵【12】

                當合併使用會有更好的效果，那麼當分開使用的比較結果是如何呢？2014年Pizzo等人收錄50位受試者，隨機分組接受MI 4gm +葉酸 400 ug day 或DCI 1gm +葉酸 400 ug /day  連續6個月，實驗結果發現：MI組和DCI組皆可以有效使月經週期規律，但MI對於代謝相關指數改善較多，而DCI組影響血中雄性素濃度較劇。【13】

      綜觀而言，雖然目前研究的劑量都不一致，但目前試驗結果都偏向證實，肌醇可以改善PCOS患者的胰島素抗性、高雄性素、月經週期的規率性以及卵母細胞的品質，是可以嘗試的輔助療法之一。

 四、微笑藥師的建議

  　目前對於肌醇使用的劑量以及不同異構物的比例之間的搭配，尚未有個標準出現，未來的研究方向也可能朝向"客製化"的劑量調整去進行；肌醇在高劑量(~4 gm/天)的使用上，還沒有有害或是重大不良反應的出現，因此在接受醫師的確診後，配合生活型態及飲食的調整，肌醇也許是個在藥物外不錯的輔助療法。

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參考文獻：

1. Larner, Joseph. "D-chiro-inositol–its functional role in insulin action and its deficit in insulin resistance." Journal of Diabetes Research 3.1 (2002): 47-60.
2. Gerasimenko, Julia V., et al. "Bile acids induce Ca2+ release from both the endoplasmic reticulum and acidic intracellular calcium stores through activation of inositol trisphosphate receptors and ryanodine receptors." Journal of Biological Chemistry 281.52 (2006): 40154-40163.
3. Kukuljan, Manuel, Leoncio Vergara, and Stanko S. Stojilkovic. "Modulation of the kinetics of inositol 1, 4, 5-trisphosphate-induced [Ca2+] i oscillations by calcium entry in pituitary gonadotrophs." Biophysical journal 72.2 Pt 1 (1997): 698.
4. Rapiejko, P. J., et al. "G-proteins of fat-cells Role in hormonal regulation of intracellular inositol 1, 4, 5-trisphosphate." Biochemical Journal 240.1 (1986): 35-40.
5. Shen, Xuetong, et al. "Modulation of ATP-dependent chromatin-remodeling complexes by inositol polyphosphates." Science 299.5603 (2003): 112-114.
6. Steger, David J., et al. "Regulation of chromatin remodeling by inositol polyphosphates." Science 299.5603 (2003): 114-116.
7. Chiu, Tony TY, et al. "Follicular fluid and serum concentrations of myo-inositol in patients undergoing IVF: relationship with oocyte quality." Human reproduction17.6 (2002): 1591-1596.
8. Nestler, John E., et al. "Ovulatory and metabolic effects of D-chiro-inositol in the polycystic ovary syndrome." New England Journal of Medicine 340.17 (1999): 1314-1320.
9. Gerli, S., M. Mignosa, and G. C. Di Renzo. "Effects of inositol on ovarian function and metabolic factors in women with PCOS: a randomized double blind placebo-controlled trial." European review for medical and pharmacological sciences 7 (2003): 151-160.
10. Genazzani, Alessandro D., et al. "Myo-inositol administration positively affects hyperinsulinemia and hormonal parameters in overweight patients with polycystic ovary syndrome." Gynecological Endocrinology 24.3 (2008): 139-144.
11. Donà, Gabriella, et al. "Inositol administration reduces oxidative stress in erythrocytes of patients with polycystic ovary syndrome." European Journal of Endocrinology 166.4 (2012): 703-710.
12. Nordio, M., and E. Proietti. "The combined therapy with myo-inositol and D-chiro-inositol reduces the risk of metabolic disease in PCOS overweight patients compared to myo-inositol supplementation alone." Eur Rev Med Pharmacol Sci 16.5 (2012): 575-81.
13. Pizzo, Alfonsa, Antonio Simone Laganà, and Luisa Barbaro. "Comparison between effects of myo-inositol and d-chiro-inositol on ovarian function and metabolic factors in women with PCOS." Gynecological Endocrinology 30.3 (2014): 205-208.