現代社會的生育率普遍下降,除了經濟因素等原因外,女性的多囊性卵巢症候群(Polycystic ovary syndrome,以下簡稱PCOS)也是造成不孕的主要原因之一,許多生育年齡的女性因不孕求診後被診斷出PCOS,到底這個疾病是什麼?聽說使用肌醇(Inositol)可以改善這個症狀並增加受孕的機率嗎?本週微笑藥師帶著大家來了解一下!

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                                                                                                                         【微笑藥師 周意玲著/廖偉呈藥師 編修】    

一、何謂多囊性卵巢症候群(PCOS)

      因為醫學知識的發達,相信許多人都聽過"多囊",那麼究竟"多囊"是什麼?不孕都是多囊引起的嗎?多囊又要如何診斷呢?

     我們常聽到的"多囊"指的是多囊性卵巢症候群(PCOS),這是一種生育年齡女性常見的內分泌及生殖性疾病,發生率約5-10%左右,它能引起很多表面上並不相關的症狀如:月經週期不規則或無月經、無排卵體重增加、多毛症、青春痘、卵巢上多發性小囊腫…等,之所以說PCOS為內分泌性的疾病,主要是因為此類患者通常伴隨有胰島素抗性(Insulin resistance)及高胰島素血症(Hyperinsulinemia)造成的高雄性素血症,而顯現出肥胖、高血脂或有第二型糖尿病的症狀,雖然目前此疾病的致病機轉仍未很清楚,但目前醫學界認為和基因、代謝、內分泌以及環境因素息息相關。

      此疾病的診斷標準目前並不一致,常用的3個診斷標準如下:

 

NIH美國衛生研究院標準(National Institues of Health)

鹿特丹(Rotterdam)標準(三者中必須兩項符合)

AES雄性素過多學會標準(Androgen Excess Society)(三者中必須兩項符合)

高雄性素(生化數值高或臨床表現)

必須符合

可能符合

必須符合

少排卵或不排卵(臨床表徵為月經不規則或是規則月經,但周期<21天或>35)

必須符合

可能符合

可能符合

超音波下有多囊性卵巢(囊泡超過12個以上,直徑約2-9mm或卵巢體積增加超過10mL)

×

可能符合

可能符合

      但不管使用那一個標準來確診,都需先排除其他可能造成雄性素過高或排卵異常的原因。 

      簡單了解完PCOS後,我們來了解一下,肌醇是什麼?

二、肌醇(Inositol)的簡介

      肌醇(Inositol,cyclohexane-1,2,3,4,5,6-hexol,環己六醇)俗稱為維生素B8,自然界存在許多順反異構物,天然存在的形式是cis-1,2,3,5-trans-4,6-cyclohexanehexol,或稱myo-inositol(簡寫MI),其中異構物之一的cis-1,2,4-trans-3,5,6-cyclohexanehexol,或稱D-chiro-Inositol(簡寫DCI),是另一個常見於保健品中的肌醇形式;肌醇的單磷酸鹽或是多磷酸鹽類參與許多細胞內的訊息傳遞,或做為第二訊息分子,研究發現包括:

  • 胰島素訊息傳遞【1】
  • 細胞內鈣離子濃度調控【2】
  • 維持細胞膜電位【3】
  • 脂肪的分解【4】
  • 基因表現【5】【6】
  • 參與卵母細胞的成熟週期【7】

       因肌醇參與胰島素訊息傳遞且和卵母細胞的成熟週期(因此在品質好的卵母細胞濾泡液中,可以測到高濃度的myo-inositol),被運用在改善PCOS或是不孕症上,那到底實證上的證據如何呢?接下來我們就來看看人體實驗上的結果究竟是如何~

三、肌醇和多囊性卵巢症候群(PCOS)

  目前PCOS的治療目標在於改善胰島素抗性、減少代償性的高胰島素血症以改善代謝和卵巢的症狀,因此根據近幾年的治療準則,胰島素增敏劑(Insulin-sensitizer)被用於合併有代謝異常以及生理週期紊亂的不孕女性第一線的治療,當然若是肥胖的女性,第一線的治療絕對是減重以及運動,metformin是目前主要用於代謝異常(包括空腹血糖異常、葡萄糖耐受不良及第二型糖尿病)的婦女治療或是不孕症婦女的輔助治療藥物。

  但除了藥物外,醫學界也持續在尋找較無副作用,且效果好的療法,許多研究於是被設計來證實肌醇在PCOS的治療效果,下面就讓微笑帶大家一起看看目前肌醇在PCOS的治療實證:

  1999年,Nestler等人一項人數為44的隨機、雙盲、安慰劑對照人體試驗,使用DCI 1200 mg /day 連續 6-8 週,結果顯示實驗組可有效降低血中睪固酮濃度、改善代謝相關指數、血壓以及卵巢功能8

        而2003年Gerli等人,在看了許多小型的研究結果後,想要更仔細的探討肌醇對於卵巢的排卵功能影響,於是將重點放在更詳細的卵巢功能評估,收錄281人的隨機、雙盲、安慰劑對照實驗結果顯示:服用Inositol 100mg 一天兩次,連續14周,使用肌醇組的排卵頻率較高、第一次排卵的所需時間較短、體重明顯下降且體內瘦素(leptin,為脂肪細胞所分泌的一種賀爾蒙)分泌減少體內高密度脂蛋白(HDL)明顯上升9  

   由於先前的許多人體試驗使用的是DCI,因此2008年Genazzani想要證實MI治療是否具有相同的效果,因此收錄20位無月經或寡經的受試者,接受MI 200 mg +葉酸 200 ug和對照組使用葉酸 200 ug 連續12週後,接受MI治療組的血中黃體素、泌乳激素、胰島素、LH/FSH及睪固酮濃度皆降低、胰島素敏感性增高,另外受試者月經週期性恢復,在葉酸對照組則無這些變化。10

                既然MI和DCI對於PCOS都有改善的作用,那合併使用是否會有更佳的效果呢?2012年Nordio等收錄50位受試者,實驗組接受MI 550 mg + DCI 13.8 mg (40:1的比例),對照組使用MI 2gm/日連續使用3個月,試驗結果:MI+DCI組的血糖濃度及胰島素明顯下降,單獨MI組無變化、血液中賀爾蒙的改變在MI+DCI組較明顯、但兩組都明顯改善排卵功能並讓受試者成功排卵12

                當合併使用會有更好的效果,那麼當分開使用的比較結果是如何呢?2014年Pizzo等人收錄50位受試者,隨機分組接受MI 4gm +葉酸 400 ug day 或DCI 1gm +葉酸 400 ug /day  連續6個月,實驗結果發現:MI組和DCI組皆可以有效使月經週期規律,但MI對於代謝相關指數改善較多,而DCI組影響血中雄性素濃度較劇。13

      綜觀而言,雖然目前研究的劑量都不一致,但目前試驗結果都偏向證實,肌醇可以改善PCOS患者的胰島素抗性、高雄性素、月經週期的規率性以及卵母細胞的品質,是可以嘗試的輔助療法之一。

 四、微笑藥師的建議

   目前對於肌醇使用的劑量以及不同異構物的比例之間的搭配,尚未有個標準出現,未來的研究方向也可能朝向"客製化"的劑量調整去進行;肌醇在高劑量(~4 gm/天)的使用上,還沒有有害或是重大不良反應的出現,因此在接受醫師的確診後,配合生活型態及飲食的調整,肌醇也許是個在藥物外不錯的輔助療法。


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參考文獻:

  1. Larner, Joseph. "D-chiro-inositol–its functional role in insulin action and its deficit in insulin resistance." Journal of Diabetes Research 3.1 (2002): 47-60.
  2. Gerasimenko, Julia V., et al. "Bile acids induce Ca2+ release from both the endoplasmic reticulum and acidic intracellular calcium stores through activation of inositol trisphosphate receptors and ryanodine receptors." Journal of Biological Chemistry 281.52 (2006): 40154-40163.
  3. Kukuljan, Manuel, Leoncio Vergara, and Stanko S. Stojilkovic. "Modulation of the kinetics of inositol 1, 4, 5-trisphosphate-induced [Ca2+] i oscillations by calcium entry in pituitary gonadotrophs." Biophysical journal 72.2 Pt 1 (1997): 698.
  4. Rapiejko, P. J., et al. "G-proteins of fat-cells Role in hormonal regulation of intracellular inositol 1, 4, 5-trisphosphate." Biochemical Journal 240.1 (1986): 35-40.
  5. Shen, Xuetong, et al. "Modulation of ATP-dependent chromatin-remodeling complexes by inositol polyphosphates." Science 299.5603 (2003): 112-114.
  6. Steger, David J., et al. "Regulation of chromatin remodeling by inositol polyphosphates." Science 299.5603 (2003): 114-116.
  7. Chiu, Tony TY, et al. "Follicular fluid and serum concentrations of myo-inositol in patients undergoing IVF: relationship with oocyte quality." Human reproduction17.6 (2002): 1591-1596.
  8. Nestler, John E., et al. "Ovulatory and metabolic effects of D-chiro-inositol in the polycystic ovary syndrome." New England Journal of Medicine 340.17 (1999): 1314-1320.
  9. Gerli, S., M. Mignosa, and G. C. Di Renzo. "Effects of inositol on ovarian function and metabolic factors in women with PCOS: a randomized double blind placebo-controlled trial." European review for medical and pharmacological sciences 7 (2003): 151-160.
  10. Genazzani, Alessandro D., et al. "Myo-inositol administration positively affects hyperinsulinemia and hormonal parameters in overweight patients with polycystic ovary syndrome." Gynecological Endocrinology 24.3 (2008): 139-144.
  11. Donà, Gabriella, et al. "Inositol administration reduces oxidative stress in erythrocytes of patients with polycystic ovary syndrome." European Journal of Endocrinology 166.4 (2012): 703-710.
  12. Nordio, M., and E. Proietti. "The combined therapy with myo-inositol and D-chiro-inositol reduces the risk of metabolic disease in PCOS overweight patients compared to myo-inositol supplementation alone." Eur Rev Med Pharmacol Sci 16.5 (2012): 575-81.
  13. Pizzo, Alfonsa, Antonio Simone Laganà, and Luisa Barbaro. "Comparison between effects of myo-inositol and d-chiro-inositol on ovarian function and metabolic factors in women with PCOS." Gynecological Endocrinology 30.3 (2014): 205-208.
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